Topamax 103

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Topamax (topiramato) - Descripción y Clínica Farmacología DESCRIPCIÓN El topiramato es un monosacárido sulfamato sustituido. TOPAMAX (topiramato) tabletas están disponibles como 25 mg, 50 mg, 100 mg, y 200 mg de comprimidos redondos para la administración oral. Topiramato (cápsulas de topiramato) Espolvorear Las cápsulas están disponibles como 15 mg y 25 mg cápsulas para espolvorear para la administración oral en forma de cápsulas enteras o abiertas y espolvorear sobre comida blanda. El topiramato es un polvo cristalino blanco con un sabor amargo. El topiramato es más soluble en soluciones alcalinas que contienen hidróxido de sodio o fosfato de sodio y tienen un pH de 9 a 10. Es libremente soluble en acetona, cloroformo, dimetilsulfóxido, y etanol. La solubilidad en agua es 9,8 mg / mL. Su solución saturada tiene un pH de 6,3. El topiramato tiene la fórmula molecular C 12 H 21 NO 8 S y un peso molecular de 339,36. El topiramato se designa químicamente como 2,3: 4,5-di - O - isopropylidene - sulfamato de D-fructopiranosa y tiene la siguiente fórmula estructural: TOPAMAX comprimidos contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón de sodio glicolato, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80. TOPAMAX Espolvorear cápsulas contienen perlas de topiramato recubiertos en una cápsula de gelatina dura. Los ingredientes inactivos son esferas de azúcar (sacarosa y almidón), povidona, acetato de celulosa, gelatina, monolaurato de sorbitán, lauril sulfato de sodio, dióxido de titanio, y tinta farmacéutica negro. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción Los mecanismos precisos por los cuales el topiramato ejerce sus efectos anticonvulsivos y la profilaxis de la migraña son desconocidos, sin embargo, los estudios preclínicos han revelado cuatro propiedades que pueden contribuir a la eficacia topiramates para la epilepsia y profilaxis de la migraña. Electrofisiológicas y pruebas bioquímicas sugieren que el topiramato, en concentraciones farmacológicamente relevantes, los canales de sodio bloques dependientes de voltaje, aumenta la actividad del neurotransmisor gamma-aminobutirato en algunos subtipos del receptor GABA-A, antagoniza el / kainato subtipo AMPA de los receptores de glutamato, e inhibe la enzima anhidrasa carbónica, en particular isoenzimas II y IV. Farmacodinamia El topiramato tiene actividad anticonvulsiva en las pruebas del ratón convulsiones de electroshock máximo (MES) y la rata. El topiramato es sólo débilmente eficaz en el bloqueo de las convulsiones clónicas inducidas por el GABA Un antagonista del receptor, pentilentetrazol. El topiramato también es eficaz en modelos de roedores de la epilepsia, que incluyen tónicas y ausencia-como convulsiones en la rata epiléptica espontánea (SER) y tónico y convulsiones clónicas inducidas en ratas por encendido de la amígdala o por la isquemia global. Farmacocinética La formulación espolvoreable es bioequivalente a la formulación del comprimido de liberación inmediata y, por lo tanto, pueden estar sustituidos como un equivalente terapéutico. La absorción de topiramato es rápida, con concentraciones plasmáticas máximas se producen en aproximadamente 2 horas después de una dosis oral de 400 mg. La biodisponibilidad relativa de topiramato de la formulación del comprimido es de aproximadamente 80 en comparación con una solución. La biodisponibilidad de topiramato no se ve afectada por los alimentos. La farmacocinética de topiramato son lineales con dosis incrementos proporcionales en la concentración de plasma en el rango de dosis estudiado (200 a 800 mg / día). La eliminación plasmática promedio de vida media es de 21 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples. El estado estacionario se alcanza de este modo en unos 4 días en pacientes con función renal normal. El topiramato es de 15 a 41 une a las proteínas plasmáticas humanas en el intervalo de concentración en sangre de 0,5 a 250 g / ml. La fracción unida disminuyó a medida que aumentó la concentración en sangre. La carbamazepina y la fenitoína no alteran la unión de topiramato. El valproato sódico, en 500 g / ml (una concentración de 5 a 10 veces mayor que considera terapéutico para valproato) disminuyó la proteína de unión de topiramato de 23 a 13. El topiramato no influye en la unión del valproato de sodio. Metabolismo y excreción El topiramato no se metaboliza ampliamente y se elimina principalmente inalterado en la orina (aproximadamente 70 de una dosis administrada). Seis se han identificado metabolitos en los seres humanos, ninguna de las cuales represente más del 5 de una dosis administrada. Los metabolitos se forman a través de la hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Hay evidencia de la reabsorción tubular renal de topiramato. En ratas, dado probenecid para inhibir la reabsorción tubular, junto con topiramato, se observó un aumento significativo en el aclaramiento renal de topiramato. Esta interacción no se ha evaluado en seres humanos. En general, el aclaramiento plasmático oral (CL / F) es aproximadamente 20 a 30 ml / min en adultos tras la administración oral. El aclaramiento de topiramato se redujo en un 42 por vía renal en alteración moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 69 ml / min / 1,73 m 2) y por 54 en los sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 70 ml / min / 1,73 m 2). Dado que el topiramato se presume que someterse a la reabsorción tubular significativa, no se sabe si esta experiencia se puede generalizar a todas las situaciones de insuficiencia renal. Es concebible que algunas formas de enfermedad renal podrían afectar diferencialmente la tasa de filtración glomerular y la reabsorción tubular que resulta en un aclaramiento de topiramato no predice la depuración de creatinina. En general, sin embargo, el uso de la mitad de la normal de inicio y dosis de mantenimiento se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave véase Dosis y Administración y y Advertencias y precauciones. El topiramato se elimina por hemodiálisis. Usando una alta eficiencia, a contracorriente, procedimiento de hemodiálisis pase-dializado única, el aclaramiento de diálisis topiramato fue de 120 ml / min con el flujo de sangre a través del dializador a 400 ml / min. Este alto aclaramiento (en comparación con 20 a 30 mL / min aclaramiento oral total de en adultos sanos) eliminará una cantidad clínicamente significativa de topiramato del paciente durante el período de tratamiento de hemodiálisis. Por lo tanto, una dosis suplementaria puede ser necesario ver Dosis y administración. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento de topiramato puede disminuir el mecanismo subyacente a la disminución no se entiende bien ver Dosis y administración. La edad, el sexo y la raza: La farmacocinética de topiramato en pacientes ancianos (65 a 85 años de edad, N16) se evaluaron en un estudio clínico controlado. La población de sujetos de edad avanzada había reducido la función renal (aclaramiento de creatinina -20) en comparación con los adultos jóvenes. Después de una dosis oral única de 100 mg, se logró la concentración plasmática máxima para los adultos ancianos y jóvenes en aproximadamente 1 a 2 horas. Como reflejo de la eliminación renal primaria de topiramato, plasma topiramato y el aclaramiento renal se redujeron 21 y 19, respectivamente, en sujetos de edad avanzada, en comparación con los adultos jóvenes. Del mismo modo, el topiramato vida media fue mayor (13) en los ancianos. aclaramiento de topiramato reducida como resultado de la concentración plasmática máxima ligeramente superior (23) y el AUC (25) en sujetos de edad avanzada que la observada en los adultos jóvenes. aclaramiento de topiramato se reduce en las personas mayores en la medida en que la función renal se reduce. Como se recomienda para todos los pacientes, ajuste de la dosis puede estar indicada en los pacientes ancianos cuando deterioro de la función renal (creatinina tasa de aclaramiento de 70 ml / min / 1,73 m 2) es evidente. Puede ser útil para controlar la función renal en el paciente anciano véase Dosis y Administración y Advertencias y precauciones. El aclaramiento de topiramato en adultos no se vio afectada por el sexo o la raza. Farmacocinética de topiramato fueron evaluados en pacientes con edades comprendidas entre 2 y 10 años de edad). Los pacientes pediátricos en tratamiento adyuvante mostraron un mayor aclaramiento oral (L / h) de topiramato en comparación con los pacientes tratados con monoterapia, presumiblemente a causa de un aumento del aclaramiento de los fármacos antiepilépticos concomitantes de inducción enzimática. En comparación, el aclaramiento de topiramato por kg es mayor en los pacientes pediátricos que en los adultos y en pacientes pediátricos jóvenes (hasta 2 años) que en pacientes pediátricos mayores. En consecuencia, la concentración de fármaco en plasma para la misma dosis mg / kg / día sería menor en pacientes pediátricos en comparación con los adultos y también en pacientes pediátricos menores en comparación con los pacientes pediátricos mayores. El aclaramiento fue independiente de la dosis. Al igual que en los adultos, los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas disminuyen las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de topiramato. interacciones potenciales entre topiramato y FAE estándar fueron evaluados en estudios farmacocinéticos clínicos controlados en pacientes con epilepsia. Los efectos de estas interacciones en las AUC promedio en plasma se resumen en la Tabla 12. En la Tabla 12, la segunda columna (concentración AED) describe lo que sucede a la concentración de la DEA que figuran en la primera columna cuando se agrega topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) describe cómo el co-administración de un fármaco que aparece en la primera columna modifica la concentración de topiramato en entornos experimentales cuando topiramato se administra sola. Tabla 12: Resumen de AED Interacciones con topiramato Además de la interacción farmacocinética se describe en la tabla anterior, la administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía e hipotermia ver Advertencias y Precauciones. e Interacciones farmacológicas. La administración concomitante de topiramato y el alcohol u otros fármacos depresores del SNC no se ha evaluado en estudios clínicos. Debido a la posibilidad de topiramato para causar depresión del SNC, así como otras reacciones adversas cognitivas y / o neuropsiquiátricos, topiramato debe utilizarse con extrema precaución si se utiliza en combinación con el alcohol y otros depresores del SNC ver Interacciones con otros medicamentos. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos con un producto anticonceptivo oral de combinación se administra concomitantemente con 1 mg de noretisterona (NET), además de 35 mcg de etinil estradiol (EE), topiramato. dado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg / día, no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (AUC) a cualquiera de los componentes del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE se redujo de forma estadísticamente significativa a dosis de 200, 400 y 800 mg / día (18, 21, y 30, respectivamente) cuando se administra como tratamiento adyuvante en pacientes que toman ácido valproico. En ambos estudios, topiramato (50 mg / día a 800 mg / día) no afectó significativamente la exposición a NET. Aunque hubo una disminución dependiente de la dosis en la exposición de EE para dosis de entre 200 y 800 mg / día, no hubo ningún cambio significativo dependiente de la dosis en la exposición de EE para las dosis de 50 a 200 mg / día. La importancia clínica de los cambios observados no es conocida. La posibilidad de una disminución de la eficacia anticonceptiva y el aumento de sangrado por disrupción debe considerarse en pacientes que toman anticonceptivos orales combinados con topiramato. Los pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógenos se debe pedir a informar de cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede disminuir, incluso en ausencia de sangrado por disrupción ver Interacciones con otros medicamentos. En un estudio de dosis única, suero AUC de digoxina se redujo en un 12 con la administración concomitante topiramato. La relevancia clínica de esta observación no se ha establecido. Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos se evaluaron las farmacocinéticas en estado estacionario de hidroclorotiazida (HCTZ) (25 mg cada 24 h) y topiramato (96 mg cada 12 horas) administrados solos y de forma concomitante. Los resultados de este estudio indican que la Cmax de topiramato aumentó en un 27 y AUC aumentó en un 29 cuando se añadió HCTZ a topiramato. La importancia clínica de este cambio es desconocido. La adición de HCTZ al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocinética en estado estacionario de HCTZ no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de topiramato. Los resultados clínicos de laboratorio mostraron una disminución en el potasio sérico después de la administración de topiramato o HCTZ, que eran mayores cuando HCTZ y topiramato se administraron en combinación. el tratamiento con topiramato frecuencia puede causar acidosis metabólica, una enfermedad para la que está contraindicado el uso de la metformina. Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos se evaluaron la farmacocinética en estado estacionario de metformina (500 mg cada 12 horas) y topiramato en plasma cuando la metformina se administró solo y cuando la metformina y el topiramato (100 mg cada 12 hr) se administran simultáneamente. Los resultados de este estudio indican que la media metformina Cmax y AUC 012h se incrementaron en 17 y 25, respectivamente, cuando se añadió topiramato. El topiramato no afectó a la metformina t máx. La importancia clínica del efecto del topiramato sobre la farmacocinética de metformina no se conoce. aclaramiento plasmático oral de topiramato parece reducirse cuando se administra con metformina. El significado clínico del efecto de la metformina sobre la farmacocinética de topiramato es claro ver Interacciones con otros medicamentos. Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos se evaluaron las farmacocinéticas en estado estacionario de topiramato y pioglitazona administrados solos y de forma concomitante. Un 15 disminución de las AUC, ss de la cetometabolito activo. La importancia clínica de estos hallazgos no se conoce. Cuando se añade topiramato se añade al tratamiento con pioglitazona o pioglitazona al tratamiento con topiramato, se debe prestar especial atención a la vigilancia rutinaria de los pacientes para el control adecuado de estado diabético. Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 evaluó la farmacocinética en estado estacionario de gliburida (5 mg / día) solo y en forma concomitante con topiramato (150 mg / día). Hubo una disminución del 22 en la C max y una reducción en el AUC 25 24 para gliburida durante la administración de topiramato. La exposición sistémica (AUC) de los metabolitos activos, 4-hidroxi-trans gliburida (M1) y 3- cis - hydroxyglyburide (M2), también se redujo en 13 y 15, y la Cmax se redujo en un 18 y 25, respectivamente. La farmacocinética en estado estacionario de topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida. En los pacientes, la farmacocinética de litio no se vieron afectadas durante el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg / día sin embargo, hubo un aumento observado en la exposición sistémica de litio (27 para C max y 26 para AUC) después de dosis de topiramato de hasta 600 mg / día. Los niveles de litio deben ser monitorizados cuando se administra conjuntamente con topiramato en dosis altas ver Interacciones con otros medicamentos. La farmacocinética de una dosis única de haloperidol (5 mg) no se vieron afectados tras una dosificación múltiple de topiramato (100 mg cada 12 h) en 13 adultos sanos (6 varones y 7 mujeres). Hubo un aumento del 12 en el AUC y la C max de amitriptilina (25 mg por día) en 18 sujetos normales (9 hombres y 9 mujeres) que recibieron 200 mg / día de topiramato. Algunos sujetos pueden experimentar un gran aumento en la concentración de amitriptilina en presencia de topiramato y cualquier ajuste de la dosis de amitriptilina deben ser hechas de acuerdo con la respuesta clínica y los pacientes no sobre la base de los niveles plasmáticos. administración de dosis múltiples de topiramato (100 mg cada 12 horas) en 24 voluntarios sanos (14 varones, 10 mujeres) no afectó a la farmacocinética de sumatriptán por vía oral (100 mg) o subcutánea (6 mg) de dosis única. Cuando se administra de forma concomitante con topiramato a dosis crecientes de 100, 250 y 400 mg / día, hubo una reducción en la exposición sistémica risperidona (16 y 33 de las AUC en el estado estacionario a las dosis de 250 y 400 mg / día de topiramato). No se observaron alteraciones de los niveles de 9-hidroxi-risperidona. La administración concomitante de topiramato 400 mg / día con risperidona resultó en un aumento de 14 en C max y un aumento del 12 en el AUC 12 de topiramato. No hubo cambios significativos en la exposición sistémica de risperidona más 9-hidroxi-risperidona o de topiramato, por tanto, clínicamente, esta interacción no es probable que sea de importancia clínica. administración de dosis múltiples de topiramato (200 mg / día) en 34 voluntarios sanos (17 hombres, 17 mujeres) no afectó a la farmacocinética de propranolol siguientes diaria de 160 mg de dosis. Propranolol dosis de 160 mg / día en 39 voluntarios (27 hombres, 12 mujeres) no tuvieron efecto sobre la exposición a topiramato, a una dosis de 200 mg / día de topiramato. administración de dosis múltiples de topiramato (200 mg / día) en 24 voluntarios sanos (12 varones, 12 mujeres) no afectó la farmacocinética de una dosis subcutánea de 1 mg de dihidroergotamina. Del mismo modo, una dosis subcutánea 1 mg de dihidroergotamina no afectó la farmacocinética de una dosis / día 200 mg de topiramato en el mismo estudio. La coadministración de diltiazem (240 mg Cardizem CD) con topiramato (150 mg / día) resultó en un 10 disminución de la Cmax y una disminución del 25 en el AUC de diltiazem, una disminución del 27 de la C máx y un 18 disminución de la des-acetil diltiazem AUC, y ningún efecto sobre diltiazem N-desmetil. La administración concomitante de topiramato con diltiazem produjo un aumento del 16 en la Cmax y un aumento del 19 en el AUC 12 de topiramato. administración de dosis múltiples de topiramato (150 mg / día) en voluntarios sanos no afectó a la farmacocinética de venlafaxina u O-desmetil venlafaxina. La dosificación múltiple de venlafaxina (Effexor XR 150 mg) no afectó a la farmacocinética de topiramato. Otros Inhibidores de la anhidrasa carbónica El uso concomitante de topiramato, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, con cualquier otro inhibidor de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, la zonisamida, acetazolamida, o dichlorphenamide) puede aumentar la gravedad de la acidosis metabólica y también puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. Por lo tanto, si topiramato se administra concomitantemente con otro inhibidor de la anhidrasa carbónica, el paciente debe ser monitoreado para la aparición o empeoramiento de la acidosis metabólica ver Interacciones con otros medicamentos. Drogas / Pruebas de laboratorio Interacciones No hay interacciones conocidas de topiramato con las pruebas de laboratorio de uso común. Carcinogénesis NO Toxicología Clínica, mutagénesis y deterioro de la fertilidad Un aumento en tumores de vejiga urinaria se observó en los ratones que recibieron topiramato (20, 75 y 300 mg / kg) en la dieta durante 21 meses. La incidencia de tumor de vejiga elevada, que fue estadísticamente significativa en los machos y hembras que recibieron 300 mg / kg, se debe principalmente al aumento de la aparición de un tumor del músculo liso considerado histomorfológico única para ratones. Las exposiciones plasmáticas en los ratones que recibieron 300 mg / kg fueron de aproximadamente 0,5 a 1 veces la exposición en estado estacionario medidos en los pacientes que recibieron monoterapia con topiramato a la dosis recomendada en humanos (RHD) de 400 mg, y de 1,5 a 2 veces la exposición de topiramato en estado estacionario en pacientes que reciben 400 mg de topiramato además fenitoína. La relevancia de este hallazgo con el riesgo de cáncer en seres humanos es incierto. No hay evidencia de carcinogenicidad se observó en ratas después de la administración oral de topiramato durante 2 años a dosis de hasta 120 mg / kg (aproximadamente 3 veces el RHD en una base de mg / m 2). El topiramato no mostró potencial genotóxico cuando se probó en una batería de ensayos in vitro y en ensayos in vivo. El topiramato no fue mutagénico en el test de Ames ni en el ensayo de linfoma de ratón in vitro no aumentó la síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata in vitro y no aumentó aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro o en médula ósea de rata in vivo. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina en ratas a dosis de hasta 100 mg / kg (2,5 veces el volante a la derecha sobre una base de mg / m2). ESTUDIOS CLÍNICOS Los estudios que se describen en las secciones siguientes se realizaron utilizando TOPAMAX Tablets (topiramato). Monoterapia con epilepsia controlada pacientes del ensayo con inicio parcial o primaria tónico-clónicas adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad y mayores La eficacia del topiramato en monoterapia inicial en adultos y niños de 10 años de edad y mayores con inicio parcial o tónico-generalizada primaria clónicas se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos. El ensayo se realizó en 487 pacientes con diagnóstico de epilepsia (6 a 83 años de edad) que tenían 1 o 2 convulsiones bien documentados durante los 3 meses de fase de línea de base retrospectiva que luego entró en el estudio y recibieron topiramato 25 mg / día durante 7 días en una forma abierta. Cuarenta y nueve por ciento de los sujetos tenían ningún tratamiento previo AED y 17 tenían un diagnóstico de la epilepsia durante más de 24 meses. Cualquier terapia AED utilizado con fines temporales o de emergencia se suspendió antes de la aleatorización. En la fase doble ciego, 470 pacientes fueron asignados al azar para valorar hasta 50 mg / día o 400 mg / día. Si no se puede lograr el objetivo de dosis, los pacientes se mantuvieron en la dosis máxima tolerada. Cincuenta y ocho por ciento de los pacientes alcanzaron la dosis máxima de 400 mg / día para la Figura 1). Los efectos del tratamiento con respecto al tiempo hasta la primera crisis fueron consistentes entre los diferentes subgrupos de pacientes definidos por edad, sexo, región geográfica, el peso corporal inicial, el tipo inicial de convulsiones, tiempo desde el diagnóstico, y el uso de línea de base AED. Figura 1: Las estimaciones de Kaplan-Meier de tasas acumulativas de tiempo hasta la primera crisis niños de 2 a 10 años de edad La conclusión de que el topiramato es eficaz como monoterapia inicial en niños de 2 a 10 años de edad fue derivada a partir de simulaciones que utilizan rangos de exposición sistémica observada en pediatría y los pacientes adultos tratados con monoterapia inicial topiramato ver Dosis y administración. Adyuvante Terapia epilepsia Ensayos Controlados pacientes adultos con crisis de inicio parcial que se estableció la eficacia de topiramato como tratamiento adyuvante para adultos con crisis de inicio parcial en seis multicéntricos, controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego, de dos comparar varias dosis de topiramato y el placebo y cuatro comparando una sola dosis con placebo, en pacientes con antecedentes de convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Los pacientes en estos estudios se permite un máximo de dos fármacos antiepilépticos (FAE), además de tabletas TOPAMAX o placebo. En cada estudio, los pacientes fueron estabilizados con dosis óptimas de sus fármacos antiepilépticos concomitantes durante la fase de línea de base que dura entre 4 y 12 semanas. Los pacientes que experimentaron un número mínimo especificado de antemano de las crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en la fase de línea de base (12 convulsión durante 12 semanas la línea de base, 8 de 8 semanas de línea de base o 3 para la línea de base de 4 semanas) fueron asignados al azar a placebo o una dosis específica de tabletas TOPAMAX además de sus otros medicamentos antiepilépticos. Después de la aleatorización, los pacientes comenzaron la fase doble ciego de tratamiento. En cinco de los seis estudios, los pacientes recibieron el fármaco activo a partir de 100 mg por día, entonces la dosis se incrementó en 100 mg o incrementos de 200 mg / día cada semana o cada dos semanas hasta que se alcanzó la dosis asignada, a menos que la intolerancia impedido aumenta. En el sexto estudio (119), las dosis iniciales de 25 ó 50 mg / día de topiramato fueron seguidos por los respectivos incrementos semanales de 25 o 50 mg / día hasta la dosis diana de 200 mg / día se alcanzó. Después de la valoración, los pacientes entraron en un periodo de estabilización 4, 8 o 12 semanas. El número de pacientes asignados al azar a cada dosis y la media real y la mediana de dosis en el periodo de estabilización se muestran en la Tabla 13. Pacientes pediátricos de entre 2 y 16 años con crisis parciales La eficacia del topiramato como tratamiento adyuvante para pacientes pediátricos de 2 a 16 años con crisis parciales se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, comparando el topiramato y el placebo en pacientes con antecedentes de convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Los pacientes en este estudio se les permitía un máximo de dos fármacos antiepilépticos (FAE), además de tabletas TOPAMAX o placebo. En este estudio, los pacientes fueron estabilizados con dosis óptimas de sus fármacos antiepilépticos concomitantes durante una fase inicial de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron al menos seis crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en la fase de inicio del estudio fueron asignados aleatoriamente a comprimidos de placebo o TOPAMAX además de sus otros medicamentos antiepilépticos. Después de la aleatorización, los pacientes comenzaron la fase doble ciego de tratamiento. Los pacientes recibieron el fármaco activo a partir de las 25 o 50 mg / día, entonces la dosis se incrementó en 25 mg a incrementos de 150 mg / día cada dos semanas hasta la dosis asignado de 125, 175, 225, o basada 400 mg / día en pacientes peso a aproximarse a una dosis de 6 mg / kg / día se llegó, a menos aumentos de intolerancia impedido. Después de la valoración, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 8 semanas. Los pacientes con tumor primario tónico-clónicas La eficacia del topiramato como tratamiento adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes de 2 años de edad y mayores se estableció en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado,,, comparando un único dosis de topiramato y placebo. Los pacientes en este estudio se les permitía un máximo de dos fármacos antiepilépticos (FAE), además de topiramato o placebo. Los pacientes fueron estabilizados con dosis óptimas de sus fármacos antiepilépticos concomitantes durante una fase inicial de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron al menos tres crisis tónico-clónicas generalizadas primarias durante la fase de inicio del estudio fueron asignados aleatoriamente a placebo o topiramato, además de sus otros medicamentos antiepilépticos. Después de la aleatorización, los pacientes comenzaron la fase doble ciego de tratamiento. Los pacientes recibieron comenzando fármaco activo a 50 mg / día durante cuatro semanas, y luego se aumentó la dosis de 50 mg a 150 mg / día incrementa cada dos semanas hasta la dosis asignada de 175, 225 o 400 mg / día en función del peso corporal de los pacientes con aproximarse a una dosis de 6 mg / kg / día se llegó, a menos aumentos de intolerancia impedido. Después de la valoración, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 12 semanas. Los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut La eficacia del topiramato como tratamiento adyuvante para las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la comparación de una sola dosis de topiramato con placebo en pacientes de 2 años de edad y mayores. Los pacientes en este estudio se les permitía un máximo de dos fármacos antiepilépticos (FAE), además de topiramato o placebo. Los pacientes que estaban experimentando al menos 60 ataques al mes antes del ingreso al estudio fueron estabilizados con dosis óptimas de sus fármacos antiepilépticos concomitantes durante una fase de línea de base de 4 semanas. Siguiendo la línea de base, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o topiramato, además de sus otros medicamentos antiepilépticos. fármaco activo se tituló principio a 1 mg / kg / día para una semana, la dosis se aumentó a 3 mg / kg / día durante una semana, a continuación, a 6 mg / kg / día. Después de la valoración, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 8 semanas. Las medidas principales de eficacia fueron la reducción porcentual en las crisis de caída y una calificación global de los padres de la severidad de las crisis. Tabla 13: Resumen de la dosis de topiramato Durante los períodos de estabilización de cada uno de seis doble ciego, controlado con placebo, de adición de los ensayos en los adultos con estudios de dosis-respuesta convulsiones de inicio parcial, no se hicieron para otras indicaciones o crisis parciales pediátricos. Objetivo El topiramato Dosis (mg / día) En todos los ensayos add-on, se midió la reducción en la tasa de convulsiones desde la línea base durante toda la fase de doble ciego. Las reducciones mediana por ciento en las tasas de convulsiones y de las tasas de respuesta (fracción de pacientes con al menos una reducción del 50) por grupo de tratamiento para cada estudio se muestran a continuación en la Tabla 14. Como se describe anteriormente, una mejora global en la severidad de las crisis también se evaluó en el juicio de Lennox-Gastaut. Tabla 14: Resultados de eficacia en doble ciego, controlado con placebo, ensayos complementarios epilepsia Objetivo El topiramato Dosificación (mg / día) Protocolo Resultados de eficacia de 6 mg / kg / día para los protocolos de YP y YTC, las dosis diana especificadas en el protocolo (estas dosis correspondió a mg dosis / día de 125, 175, 225 y 400 mg / día las comparaciones con placebo:. el análisis de subconjuntos de la eficacia antiepiléptica de tabletas TOPAMAX en estos estudios no mostraron diferencias en función del sexo, la raza, la edad, la inicial de convulsiones tasa, o AED concomitante. en los ensayos clínicos de epilepsia, las dosificaciones diarias se redujeron en intervalos de una semana en un 50 a 100 mg / día en adultos y durante un período de 2 a 8 semanas en transición de los niños se permitió a un nuevo régimen antiepiléptico cuando clínicamente se indica. profilaxis de la migraña los resultados de 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los ensayos clínicos de grupos paralelos establecieron la eficacia de topiramato en el tratamiento profiláctico de la migraña. el diseño de ambos ensayos (un estudio se llevó a cabo en el Estados Unidos y un estudio se realizó en los EE. UU. y Canadá) fue idéntica, la inclusión de pacientes con antecedentes de migraña, con o sin aura, durante al menos 6 meses, de acuerdo con los criterios de diagnóstico de la International Headache Society. Los pacientes con antecedentes de dolores de cabeza en racimo o basilar, hemipléjica ophthalmoplegic, o dolores de cabeza por migraña transformadas fueron excluidos de los ensayos. Se requirió que los pacientes han completado hasta a 2 semanas de lavado de cualquier medicamento preventivo de migraña previas antes de iniciar la fase de línea de base. Los pacientes que experimentaron 3 a 12 dolores de cabeza de migraña más de las 4 semanas de la fase de línea de base se aleatorizaron por igual a cualquiera de topiramato 50 mg / día, 100 mg / día, 200 mg / día, o placebo y se trataron durante un total de 26 semanas (8- la semana y el período de titulación de 18 semanas período de mantenimiento). El tratamiento se inició a 25 mg / día durante una semana, y luego la dosis diaria se aumentó en incrementos de 25 mg cada semana hasta alcanzar la dosis objetivo asignado o la dosis máxima tolerada (administrada dos veces al día). Eficacia del tratamiento se evaluó por la reducción de la frecuencia de la migraña dolor de cabeza, tal como se mide por el cambio en la tasa de migraña de 4 semanas de la fase de línea de base de periodo de tratamiento doble ciego en cada grupo de tratamiento TOPAMAX en comparación con el placebo en el por intención de tratar ( ITT). En el primer estudio, un total de 469 pacientes (416 hembras y 53 varones), de edades comprendidas entre 13 y 70 años, fueron asignados al azar y proporcionó datos de eficacia. Doscientos sesenta y cinco pacientes completaron toda la fase doble ciego de 26 semanas. Las dosis medias diarias promedio fue de 47,8 mg / día, 88,3 mg / día, y 132,1 mg / día en los grupos de dosis de topiramato de destino 50, 100 y 200 mg / día, respectivamente. El índice de frecuencia de la migraña media al inicio del estudio fue de aproximadamente 5,5 migrañas / 28 días y fue similar en todos los grupos de tratamiento. El cambio en las 4 semanas frecuencia media de cabeza de migraña desde el inicio hasta la fase de doble ciego fue de -1.3, -2.1, -2.2 y en el topiramato 50, 100 y 200 mg / día grupos, respectivamente, frente a -0.8 en el grupo placebo (véase la Figura 2). Las diferencias entre los grupos 100 y 200 mg / día TOPAMAX versus placebo fueron estadísticamente significativas (p0.001 para ambas comparaciones). En el segundo estudio, un total de 468 pacientes (406 hembras y 62 varones), de edades comprendidas entre 12 y 65 años, fueron asignados al azar y proporcionó datos de eficacia. Doscientos cincuenta y cinco pacientes completaron toda la fase doble ciego de 26 semanas.