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Revatio Revatio está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (Grupo I de la OMS) en los adultos para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico. El retraso en el empeoramiento clínico se demostró cuando se añadió a la terapia con epoprostenol Revatio fondo véase Estudios clínicos (14). Los estudios que establecen la eficacia fueron a corto plazo (12 a 16 semanas), e incluyeron pacientes predominantemente con la New York Heart Association (NYHA) clase funcional IIIII síntomas y la etiología idiopática (71) o asociada a enfermedad del tejido conectivo (ETC) (25). Limitación de uso. Adición de sildenafil a la terapia bosentan no da lugar a ningún efecto beneficioso sobre la capacidad de ejercicio ver Estudios clínicos (14). Revatio Dosis y Administración Revatio comprimidos y suspensión oral La dosis recomendada de Revatio es de 5 mg o 20 mg tres veces al día. Administrar Revatio dosis de 46 horas de diferencia. En el ensayo clínico no mayor eficacia se consigue con el uso de dosis más altas. no se recomienda el tratamiento con dosis superiores a 20 mg tres veces al día. Revatio Revatio inyección de inyección es para el tratamiento continuo de pacientes con HAP que están actualmente prescrito Revatio oral y que están temporalmente incapaz de tomar la medicación por vía oral. La dosis recomendada es de 2,5 mg o 10 mg administrados como una inyección en bolo intravenoso tres veces al día. La dosis de la inyección Revatio no necesita ser ajustado para el peso corporal. A dosis de 10 mg de inyección Revatio se predice para proporcionar un efecto farmacológico de sildenafil y su metabolito N-desmetil equivalente a la de una dosis oral de 20 mg. La reconstitución del polvo para suspensión oral Toque el frasco para desprender el polvo. Retire la tapa. Mide con precisión a cabo 60 ml de agua y se vierte el agua en la botella. (Figura 1) Coloque la tapa y agite la botella vigorosamente durante un mínimo de 30 segundos. (Figura 2) Retire la tapa. Mide con precisión a cabo otros 30 ml de agua y añadir esto a la botella. Siempre se debe añadir un total de 90 ml de agua, independientemente de la dosis prescrita. (Figura 3) Vuelva a colocar la tapa y agite la botella vigorosamente durante un mínimo de 30 segundos. (Figura 4) Retire la tapa. Pulse el adaptador de botella en el cuello de la botella (como se muestra en la Figura 5, a continuación). El adaptador se proporciona para que usted puede llenar la jeringa con la medicina de la botella. Vuelva a colocar el tapón en la botella. Escribir la fecha de caducidad de la suspensión oral reconstituida en la etiqueta de la botella (la fecha de caducidad de la suspensión oral reconstituida es de 60 días desde la fecha de constitución). No mezclar con ningún otro medicamento o agente saborizante adicional. Formas farmacéuticas y concentraciones blanca, comprimidos redondos recubiertos con película grabados con RVT20 que contiene sildenafil citrato equivalente a 20 mg de sildenafilo. uso vial con un contenido de 10 mg / 12,5 ml de sildenafil. Revatio para suspensión oral blanca a los polvos de color hueso que contienen 1,57 g de citrato de sildenafil (equivalente a 1,12 g de sildenafil) en una botella destinada a la constitución. Después de la reconstitución con 90 mL de agua, el volumen de la suspensión oral es de 112 ml y la suspensión oral contiene 10 mg / ml sildenafil. también se proporciona una jeringa oral de 2 ml (con 0,5 ml y 2 ml de dosis marcas) y un adaptador de botella de prensa-in. Contraindicaciones Revatio está contraindicado en pacientes con: El uso concomitante de nitratos orgánicos en cualquier forma, de manera regular o intermitente, debido al mayor riesgo de hipotensión véase Advertencias y precauciones (5.2). El uso concomitante de riociguat, un estimulador guanilato ciclasa. inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, pueden potenciar los efectos hipotensores de riociguat. Hipersensibilidad conocida a sildenafilo oa cualquiera de los componentes de la pastilla, inyección o suspensión oral. Hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y reacción anafiláctica, se ha reportado en asociación con el uso de sildenafilo. No se observó mortalidad Advertencias y precauciones con Uso pediátrico En un ensayo a largo plazo en pacientes pediátricos con HAP, un aumento de la mortalidad con el aumento de dosis de Revatio. Las muertes fueron observadas por primera vez después de 1 año y causas de muerte eran típicas de los pacientes con HAP. El uso de Revatio, en particular el uso crónico, no se recomienda en niños ver Uso en poblaciones específicas (8.4). Hipotensión Revatio tiene propiedades vasodilatadoras, lo que resulta en una disminución leve y transitoria de la presión arterial. Antes de prescribir Revatio, considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas condiciones subyacentes podrían verse afectados adversamente por tales efectos vasodilatadores (por ejemplo, pacientes en tratamiento antihipertensivo o con hipotensión PA en reposo inferior a 90/50, depleción de volumen, obstrucción grave del flujo ventricular izquierda o disfunción autonómica) . Vigilar la presión arterial cuando se administren medicamentos para bajar la presión arterial con Revatio. El empeoramiento de la enfermedad pulmonar vasodilatadores vasculares oclusivas pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con la enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EPVO). Dado que no existen datos clínicos sobre la administración de Revatio a pacientes con enfermedad veno-oclusiva, no se recomienda la administración de Revatio a este tipo de pacientes. En caso de signos de edema pulmonar ocurrir cuando se administra Revatio, considere la posibilidad de EPVO asociado. Epistaxis La incidencia de epistaxis fue de 13 en pacientes que toman Revatio con HAP secundaria a la CTD. Este efecto no se observó en HAP idiopática (Revatio 3, placebo 2) pacientes. La incidencia de epistaxis también fue mayor en los pacientes tratados con Revatio con un antagonista de la vitamina K por vía oral concomitante (9 frente a 2 en los no tratados con antagonistas de vitamina K concomitante). La seguridad de Revatio es desconocida en pacientes con trastornos de sangrado o úlcera péptica activa. La pérdida visual Cuando se usa para tratar la disfunción eréctil, no arterítica neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA-NA), una de las causas de la disminución de la visión, incluyendo la pérdida permanente de la visión, se ha reportado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) inhibidores, incluyendo sildenafil. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo anatómicos o vasculares subyacentes para el desarrollo de NOINA, incluyendo pero no necesariamente limitado a: baja taza a la proporción de disco (disco lleno), edad superior a 50, la diabetes, la hipertensión, la enfermedad de la arteria coronaria, hiperlipidemia y el tabaquismo. Sobre la base de la literatura publicada, la incidencia anual de 2,5 NOINA es 50 por año en la población general. Un estudio observacional evaluó si el uso reciente, episódica de los inhibidores de la PDE5 (como clase), típico de tratamiento de la disfunción eréctil, se asoció con la aparición aguda de NOINA. Los resultados sugieren un aumento de aproximadamente 2 veces en el riesgo de NOINA dentro de los 5 vidas medias de uso de inhibidores de PDE5. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de la PDE-5, a los pacientes que subyacen factores de riesgo vascular o defectos anatómicos, a una combinación de estos factores, o a otros factores. Aconsejar a los pacientes a buscar atención médica inmediata en caso de una pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos mientras está tomando inhibidores de la PDE-5, incluyendo Revatio. Los médicos también deben discutir el aumento del riesgo de NOIA-NA con los pacientes que ya han experimentado NOINA en un ojo, incluyendo si estas personas podrían verse afectadas negativamente por el uso de vasodilatadores, tales como los inhibidores de la FDE-5. No existen datos clínicos controlados sobre la seguridad o eficacia de Revatio en pacientes con retinitis pigmentosa, una minoría los que tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina. Revatio prescribir con precaución en estos pacientes. Al oír casos de pérdida de disminución o pérdida de la audición, que puede estar acompañada de tinnitus y mareos repentinos, se han reportado en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE-5, incluyendo Revatio. En algunos de los casos, se registraron condiciones médicas y otros factores que pueden haber desempeñado un papel. En muchos casos, la información de seguimiento médico era limitado. No es posible determinar si estos eventos notificados están relacionados directamente con el uso de Revatio, a los pacientes que subyacen a los factores de riesgo para la pérdida de, una combinación de estos factores, o a otros factores de la audición. Aconsejar a los pacientes a buscar atención médica inmediata en caso de disminución o pérdida repentina de la audición mientras está tomando inhibidores de la PDE-5, incluyendo Revatio. Combinación con otros inhibidores de la PDE-5 sildenafil también se comercializa como VIAGRA. La seguridad y eficacia de la combinación de Revatio con Viagra u otros inhibidores de la PDE-5 no se han estudiado. Informar a los pacientes tomar Revatio no debe tomar VIAGRA u otros inhibidores de la PDE-5. El priapismo Uso de Revatio con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (por ejemplo, angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes que sufren de enfermedades, que puedan predisponer al priapismo (por ejemplo, anemia de células falciformes, mieloma múltiple, o leucemia). En el caso de una erección que persiste por más de 4 horas, el paciente debe buscar ayuda médica inmediata. Si el priapismo (erección dolorosa más de 6 horas de duración) no se trata inmediatamente, daño a los tejidos del pene y la pérdida permanente de la potencia pueden resultar. Crisis vaso-oclusiva en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a la Anemia de células falciformes En un estudio pequeño, terminado prematuramente de los pacientes con hipertensión pulmonar (HP) secundaria a la enfermedad de células falciformes, la crisis vaso-oclusivas que requieren hospitalización se informó con mayor frecuencia por los pacientes que recibieron Revatio que por los aleatorizados a placebo. La eficacia y la seguridad de Revatio en el tratamiento de la HAP secundaria a la anemia de células falciformes no se ha establecido. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otro lugar en el etiquetaje: Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro drogas y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. Los datos de seguridad de Revatio en adultos se obtuvieron a partir de las 12 semanas de estudio clínico controlado con placebo (Estudio 1) y un estudio de extensión abierto en 277 pacientes tratados con Revatio con HAP, Grupo I de la OMS ver Estudios Clínicos (14). La frecuencia global de interrupción del tratamiento en los pacientes tratados con Revatio en 20 mg tres veces al día fue de 3, y fue el mismo para el grupo de placebo. En el Estudio 1, las reacciones adversas que se notificaron por lo menos 3 de los pacientes tratados con Revatio (20 mg tres veces al día) y fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Revatio que en los pacientes tratados con placebo se muestran en la Tabla 1. Reacciones adversas eran generalmente transitoria y leve a moderada y de naturaleza. Tabla 1. Las reacciones adversas más comunes en pacientes con HAP en el Estudio 1 Revatio (más frecuentes en los pacientes tratados con Revatio que los pacientes e incidencia en 3 pacientes tratados con Revatio tratados con placebo) 20 mg tres veces al día, (n 69) A dosis más alta que la recomendada de 20 mg tres veces al día, hubo una mayor incidencia de algunas reacciones adversas que incluyen sofocos, diarrea, mialgias y alteraciones visuales. Los trastornos visuales fueron identificados como leves y transitorios, y eran predominantemente de color tinte a la visión, sino también una mayor sensibilidad a la luz o visión borrosa. La incidencia de hemorragia retiniana con Revatio 20 mg tres veces al día fue del 1,4 frente al placebo y 0 para todas las dosis estudiadas Revatio fue del 1,9 frente al 0 placebo. La incidencia de hemorragia ocular en ambos 20 mg tres veces al día y en todas las dosis estudiadas fue de 1,4 por Revatio frente al 1,4 para el placebo. Los pacientes que experimentan estas reacciones tenían factores de riesgo de hemorragia, incluyendo la terapia anticoagulante concurrente. En un estudio de titulación de dosis fija controlado con placebo (Estudio 2) de Revatio (comenzando con la dosis recomendada de 20 mg y aumentó a 40 mg y luego 80 mg los tres veces al día) como un adjunto a epoprostenol intravenoso en pacientes con PAH, la reacciones adversas que fueron más frecuentes en el grupo de epoprostenol Revatio que en el grupo de epoprostenol (mayor de 6 diferencia) se muestran en la Tabla 2 ver Estudios Clínicos (14). Tabla 2. Reacciones adversas () en pacientes con HAP en el Estudio 2 (incidencia en el grupo Revatio epoprostenol al menos 6 mayor que el grupo epoprostenol) Revatio epoprostenol (n 134) epoprostenol (n 131) (Revatio epoprostenol) menos epoprostenol incluyen edema periférico Dolor en extremidad de inyección Revatio se estudió en un 66-paciente del estudio, controlado con placebo en pacientes con HAP en dosis dirigidas a las concentraciones plasmáticas entre 10 y 500 ng / ml (hasta 8 veces la exposición de la dosis recomendada). Los eventos adversos con inyección Revatio fueron similares a las observadas con las tabletas orales. Experiencia post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación del sildenafil (comercializado tanto para la HAP y la disfunción eréctil). Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. En la experiencia post-comercialización con sildenafil en dosis indicadas para la disfunción eréctil, cardiovasculares graves, cerebrovascular y los eventos vasculares, incluyendo infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión, hemorragia pulmonar y subaracnoidea y hemorragias intracerebrales tienen han reportado en asociación temporal con el uso del medicamento. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular preexistente. Muchos de estos eventos fueron reportados tuvieron lugar durante o poco después de la actividad sexual, y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. Se informó Otros que se han producido horas a días después de su uso concurrente con la actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con sildenafil, a la actividad sexual, a los pacientes que subyace a la enfermedad cardiovascular, o a una combinación de estos u otros factores. Convulsiones, convulsiones recurrentes Interacciones con otros medicamentos El uso concomitante de Revatio con nitratos en cualquier forma está contraindicada ver Contraindicaciones (4). No se recomienda potente del CYP3A Inhibidores uso concomitante de ritonavir y otro de Revatio con inhibidores potentes del CYP3A ritonavir y otros véase Farmacología Clínica (12.3). Otros fármacos que reducen la presión de la sangre bloqueadores alfa. En estudios de interacción fármaco-fármaco, sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) y la alfa-bloqueante doxazosina (4 mg u 8 mg) se administraron simultáneamente a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizados con un tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones de estudio, reducciones medias adicionales de sistólica en posición supina y la presión arterial diastólica de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, respectivamente, se observaron. Reducciones medias adicionales de la presión arterial de pie de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente, también fueron observados. Hubo informes poco frecuentes de los pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática. Estos informes incluyeron mareos y aturdimiento, pero no síncope. Amlodipino. Cuando sildenafilo 100 mg por vía oral se administró conjuntamente con amlodipino, 5 mg o 10 mg por vía oral, a los pacientes hipertensos, la reducción adicional de la presión arterial media en posición supina fue de 8 mmHg de presión sistólica y diastólica 7 mmHg. Vigilar la presión arterial cuando se administren medicamentos para bajar la presión arterial con Revatio ver Advertencias y precauciones (5.2). USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo categoría B No hay estudios adecuados y bien controlados de sildenafilo en mujeres embarazadas. No se observó ninguna evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas embarazadas o conejos dosificados con sildenafilo 200 mg / kg / día durante la organogénesis, un nivel que sea, sobre una base de mg / m 2, 32 y 68 veces, respectivamente, la dosis recomendada humana (RHD) de 20 mg tres veces al día. En un estudio de pre-rata y el desarrollo postnatal, la dosis sin efecto adverso observado fue de 30 mg / kg / día (equivalente a 5 veces el volante a la derecha sobre una base de mg / m2). Parto y alumbramiento La seguridad y eficacia de Revatio durante el parto no se han estudiado. Madres lactantes: No se sabe si sildenafil o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se Revatio se administra a una mujer lactante. Uso pediátrico En un estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos, controlado con placebo de búsqueda de dosis, 234 pacientes con HAP, con edades de 1 a 17 años, peso corporal mayor o igual a 8 kg, se asignaron al azar , sobre la base de peso corporal, a tres niveles de dosis de Revatio, o placebo, de 16 semanas de tratamiento. La mayoría de los pacientes tenían síntomas leves a moderados al inicio del estudio: clase funcional I (32), II (51), III (15), o IV (0,4). Un tercio de los pacientes tenían HAP primaria dos tercios tenían HAP secundaria (shunt sistémico-pulmonar en la reparación quirúrgica 37 en 30). Sesenta y dos por ciento de los pacientes eran mujeres. Fármaco o placebo se administró tres veces al día. El objetivo primario del estudio fue evaluar el efecto del tratamiento con Revatio en la capacidad de ejercicio medida por la prueba de esfuerzo cardiopulmonar en pacientes pediátricos de desarrollo capaces de realizar la prueba (n 115). La administración de Revatio no dio lugar a una mejora estadísticamente significativa en la capacidad de ejercicio en los pacientes. Ninguno de los pacientes murieron durante el estudio controlado de 16 semanas. Después de completar el estudio controlado de 16 semanas, un paciente originalmente asignados al azar a Revatio se mantuvo en su / su dosis de Revatio o, si originalmente asignados al azar al placebo, se asignaron al azar a baja, media o alta dosis de Revatio. Después de que todos los pacientes completaron 16 semanas de seguimiento en el estudio controlado, el ciego se rompió y las dosis se ajustaron como se indica clínicamente. Los pacientes tratados con sildenafilo fueron seguidos durante una media de 4,6 años (rango de 2 días a 8,6 años). La mortalidad durante el estudio a largo plazo, por la dosis asignada originalmente, se muestra en la Figura 6: Figura 6: Kaplan-Meier Parcela de mortalidad por Revatio dosis Durante el estudio, hubo 42 muertes reportadas, con 37 de estas muertes se informó antes de una decisión de determinar la graduación sujetos a una dosis más baja debido a un hallazgo de un aumento de la mortalidad con el aumento de las dosis de Revatio. Para el análisis de supervivencia que incluía 37 muertes, la razón de riesgo de dosis alta en comparación con la dosis baja fue de 3,9, p0.007. Las causas de muerte fueron típicos de los pacientes con HAP. El uso de Revatio, en particular el uso crónico, no se recomienda en niños. Use los estudios clínicos geriátricos de Revatio no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos ver Farmacología Clínica (12.3). Los pacientes con ajuste de la dosis Insuficiencia hepática No se por insuficiencia leve a moderada se requiere. Grave deterioro no se ha estudiado ver Farmacología Clínica (12.3). Los pacientes con insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis (incluyendo insuficiencia grave CLcr 30 ml / min) ver Farmacología Clínica (12.3). Sobredosis En estudios con voluntarios sanos dosis únicas de hasta 800 mg, los eventos adversos fueron similares a los observados con dosis más bajas, pero se incrementaron precios y la gravedad. En casos de sobredosis, las medidas de apoyo estándares deben adoptarse según sea necesario. diálisis renal no se espera que acelere el aclaramiento como sildenafil se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina por la orina. Descripción Revatio Revatio, la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) inhibidor, es la sal de citrato de sildenafilo, un inhibidor selectivo de tipo 5-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) específico de la fosfodiesterasa (PDE-5). Sildenafil también se comercializa como Viagra para la disfunción eréctil. El citrato de sildenafil se designa químicamente como 1-3- (6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo 4,3-d pirimidin-5-il) -4-etoxifenil sulfonil citrato de 4-metilpiperazina y tiene la siguiente fórmula estructural: citrato de sildenafil es un polvo cristalino blanco a blanquecino con una solubilidad de 3,5 mg / ml en agua y un peso molecular de 666,7. Revatio (sildenafil) Tabletas: Revatio se formula como comprimidos blancos, redondos recubiertos con película para la administración oral. Cada comprimido contiene sildenafil equivalente de citrato a 20 mg de sildenafil. Además del ingrediente activo, citrato de sildenafilo, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, lactosa monohidrato, y triacetina. Revatio (sildenafil) Inyección: Revatio se suministra como una lista clara, incolora, estéril, utilizar la solución en un vial de un solo uso que contiene 10 mg / 12,5 ml de sildenafilo. Cada ml de solución contiene 1,124 mg de citrato de sildenafil (equivalente a 0,8 mg de sildenafil), 50,5 mg de dextrosa y agua para inyección. Revatio (sildenafil) para suspensión oral: Revatio se suministra como blanco a los polvos de color hueso que contienen 1,57 g de citrato de sildenafilo (equivalente to1.12 g sildenafil) en un frasco de vidrio ámbar destinados a la constitución. Después de la reconstitución con 90 mL de agua, el volumen de la suspensión oral es de 112 ml y la suspensión oral contiene 10 mg / ml sildenafil. Los ingredientes inactivos incluyen sorbitol, ácido cítrico anhidro, sucralosa, dihidrato de citrato de sodio, goma xantano, dióxido de titanio, benzoato de sodio, anhidro coloidal de dióxido de silicio y el sabor de uva. Además de la botella, un adaptador de la botella a presión y una jeringa de dosificación oral (con 0,5 ml y 2 ml de dosis marcas) se proporcionan. Revatio - Mecanismo de Farmacología Clínica de Acción de sildenafil es un inhibidor de tipo 5 de la fosfodiesterasa (PDE-5) en el músculo liso de los vasos pulmonares, donde la PDE-5 es responsable de la degradación del GMPc. Sildenafil, por lo tanto, aumenta la cGMP dentro de las células del músculo liso vascular pulmonar que resulta en la relajación. En los pacientes con PAH, esto puede conducir a la vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, la vasodilatación en la circulación sistémica. Estudios in vitro han demostrado que el sildenafilo es selectivo para la PDE-5. Su efecto es más potente sobre la PDE-5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (10 veces para PDE6, mayor que 80 veces para PDE1, mayor que 700 veces para PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10, y PDE11). La selectividad de aproximadamente 4000 veces para PDE-5 frente a PDE3 es importante porque PDE3 está implicado en el control de la contractilidad cardíaca. El sildenafilo es sólo aproximadamente 10 veces tan potente para la PDE-5 en comparación con PDE6, una enzima encontrada en la retina y participa en la vía fototransducción de la retina. Esta menor selectividad se cree que es la base de las anomalías relacionadas con la visión en color observada con dosis más altas o niveles plasmáticos ver Farmacología clínica (12.2). Además de músculo liso vascular pulmonar y el cuerpo cavernoso, la PDE-5 también se encuentra en otros tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y visceral y en las plaquetas. La inhibición de la PDE-5 en estos tejidos por sildenafil puede ser la base para la mejora de plaquetas actividad anti-agregante de óxido nítrico observado in vitro, y de la dilatación arterial-venosa periférica leve en vivo. Farmacodinámica Efectos de Revatio en las mediciones hemodinámicas de los pacientes en todas las dosis de Revatio alcanzaron una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial pulmonar media (PAPm) en comparación con los tratados con placebo en un estudio con fondo no vasodilatadores Estudio 1 en Estudios Clínicos (14). Los datos sobre otras medidas hemodinámicas para el Revatio 20 mg tres veces al día y los regímenes de dosificación de placebo se muestran en la Tabla 3. La relación entre estos efectos y mejoras en 6 minutos a pie la distancia es desconocido. Tabla 3. cambios desde el inicio en Parámetros hemodinámicos en la semana 12 media (IC95) para la Revatio 20 mg tres veces al día y el grupo placebo Revatio 20 mg tres veces al día (n 65) PmAP significan PVR presión arterial pulmonar pulmonar SVR resistencia vascular la resistencia vascular sistémica RAP correcta presión de CO cardiaco ritmo cardíaco HR salida auricular El número de pacientes por grupo de tratamiento varió ligeramente para cada parámetro, debido a las evaluaciones que faltan. En otro estudio de evaluación de dosis más bajas de sildenafilo 1 mg, 5 mg y 20 mg de Estudio 3 en Estudios Clínicos (14). no hubo diferencias significativas en los efectos sobre las variables hemodinámicas entre las dosis. Efectos de Revatio sobre la presión arterial dosis orales únicas de sildenafil 100 mg a voluntarios sanos producen disminuciones en la presión arterial en posición supina (disminución máxima de la presión sistólica / diastólica de 8/5 mmHg media). La disminución de la presión arterial fue más notable aproximadamente 12 horas después de la dosificación, y no fue diferente del placebo a las 8 horas. efectos similares sobre la presión arterial se observaron con 25 mg, 50 mg y 100 mg de dosis de sildenafil, por lo tanto, los efectos no están relacionados con la dosis o los niveles plasmáticos dentro de este intervalo de dosificación. efectos más grandes se registraron en los pacientes que recibieron nitratos concomitantes véase Contraindicaciones (4). Las dosis orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día para pacientes con HAP, clínicamente se reportaron efectos relevantes sobre el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día sildenafilo a voluntarios sanos, el mayor cambio medio desde el inicio de la presión sistólica en posición supina y la presión arterial diastólica en posición supina fue una disminución de 9,0 mmHg y 8,4 mmHg, respectivamente. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día de sildenafilo a pacientes con hipertensión arterial sistémica, el cambio medio desde el inicio de las presiones arteriales sistólica y diastólica se observó una disminución de 9,4 mmHg y 9,1 mmHg, respectivamente. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día sildenafilo a pacientes con HAP, reducciones menores que por encima de las presiones arteriales sistólica y diastólica fueron observados (una disminución tanto de 2 mmHg). Efectos de Revatio en la visión a dosis orales únicas de 100 mg y 200 mg, deterioro relacionado con la dosis transitoria de la discriminación de los colores (azul / verde) se detectó mediante la prueba de 100-hue Farnsworth-Munsell, con efectos pico cerca del momento del pico en plasma los niveles. Este hallazgo es consistente con la inhibición de la PDE6, que está implicado en la fototransducción en la retina. Una evaluación de la función visual en dosis de hasta 200 mg no revelaron efectos de Revatio en la agudeza visual, la presión intraocular o pupilometría. Farmacocinética Absorción y Distribución Revatio se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta media de 41 (2563). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) de la dosificación oral en estado de ayuno. Cuando Revatio se toma con una comida rica en grasas, la tasa de absorción se reduce, con un retraso medio en Tmax de 60 minutos y una reducción media de la C max de 29. El volumen medio de distribución en equilibrio (Vss) para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribución tisular del fármaco. Sildenafil y su principal metabolito circulante N-desmetil ambos unos 96 une a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de medicamentos. Bioequivalencia se estableció entre la tableta 20 mg y la suspensión oral 10 mg / ml cuando se administra como una dosis oral única de 20 mg de sildenafilo (como citrato). Metabolismo y excreción Sildenafilo se predominantemente por la CYP3A (principalmente) y citocromo P450 2C9 (CYP2C9, en menor medida) isoenzimas microsomales hepáticas. Los metabolito principal circulante resulta de N-desmetilación del sildenafil, y es, en sí, metabolizan más. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo y una potencia in vitro para la PDE-5 aproximadamente 50 del fármaco original. En voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente 40 de las observadas para sildenafilo, por lo que las cuentas del metabolito de unos 20 de sildenafils efectos farmacológicos. En los pacientes con PAH, sin embargo, la relación del metabolito a sildenafilo es mayor. Tanto el sildenafil y el metabolito activo tienen vidas medias terminales de aproximadamente 4 horas. Después de la administración oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente 80 de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente 13 de la dosis oral administrada). Inyección Revatio: El perfil farmacocinético de Revatio se ha caracterizado después de la administración intravenosa. A dosis de 10 mg de Revatio inyección se predice para proporcionar un efecto farmacológico de sildenafil y su metabolito N-desmetil equivalente a la de una dosis oral de 20 mg. Edad, sexo, raza y función renal y hepática se incluyeron como factores evaluados en el modelo farmacocinético de la población para evaluar la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con HAP. El conjunto de datos disponibles para la evaluación farmacocinética de la población contenía una amplia gama de parámetros de datos demográficos y de laboratorio asociados con la función hepática y renal. Ninguno de estos factores tuvo un impacto significativo sobre la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con HAP. En los pacientes con PAH, las concentraciones medias en estado estacionario eran 2.050 superior en comparación con los de voluntarios sanos. También hubo una duplicación de los niveles C min en comparación con voluntarios sanos. Ambos hallazgos sugieren una menor eliminación y / o una mayor biodisponibilidad oral de sildenafilo en pacientes con HAP en comparación con voluntarios sanos. voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más) tenían una reducción del aclaramiento de sildenafilo, lo que resulta en concentraciones plasmáticas de aproximadamente 84 y 107 mayores de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetil, respectivamente, en comparación con las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (1845 años). Debido a las diferencias en edad unión a proteínas plasmáticas, el correspondiente incremento en el AUC de sildenafilo libre (no unido) y su metabolito activo N-desmetil fueron 45 y 57, respectivamente. En voluntarios con (CLcr 5049 ml / min) insuficiencia renal leve, la farmacocinética de una dosis oral única de sildenafilo (50 mg) no se vio alterada. En voluntarios con grave (CLcr menos de 30 ml / min) insuficiencia renal, el aclaramiento de sildenafilo se redujo, resultando en aproximadamente duplicación de AUC y Cmax en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, la N-desmetil valores de Cmax AUC metabolito y se aumentaron significativamente, 200 y 79, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada cirrosis hepática (Child-Pugh clase A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, lo que resulta en un incremento del AUC (84) y la Cmáx (47) en comparación con los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) no se han estudiado. Los estudios de interacciones farmacológicas en estudios in vitro el metabolismo de sildenafilo está mediado principalmente por la CYP3A (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida) isoformas del citocromo P450. Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el aclaramiento de sildenafilo. El sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A (IC50 mayor than150 M). Sildenafil no se espera que afecte a la farmacocinética de compuestos que son sustratos de estas enzimas CYP a las concentraciones clínicamente relevantes. Estudios in vivo Los efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de sildenafilo y los efectos de sildenafil en la exposición a otros fármacos se muestran en la Figura 7 y la Figura 8, respectivamente. Figura 7. Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de sildenafilo CYP3A Inhibidores y análisis farmacocinético Beta Bloqueadores de Población de los datos de los pacientes en ensayos clínicos indicaron una reducción de aproximadamente 30 en el aclaramiento de sildenafilo cuando se administró conjuntamente con inhibidores de CYP3A leve / moderada y un aproximado de 34 reducciones del aclaramiento de sildenafilo cuando se administra conjuntamente con betabloqueantes. La exposición a sildenafilo a una dosis de 80 mg tres veces al día y sin medicación concomitante se demuestra que es 5 veces la exposición a una dosis de 20 mg tres veces al día. Este intervalo de concentración cubre el mismo aumento de la exposición a sildenafilo observada en estudios de interacción de fármacos específicamente diseñados con inhibidores de la CYP3A (a excepción de los inhibidores potentes tales como ketoconazol, itraconazol, ritonavir y). Revatio Inyección: Las predicciones basadas en un modelo farmacocinético sugieren que las interacciones fármaco-fármaco con inhibidores de CYP3A serán menores que los observados después de la administración oral de sildenafilo. Se espera que los inductores de CYP3A4, incluyendo la administración concomitante de bosentan de inductores potentes del CYP3A para causar disminuciones sustanciales en los niveles plasmáticos de sildenafilo. El análisis farmacocinético poblacional de los datos de los pacientes en ensayos clínicos, mostró que aproximadamente 3 veces el aclaramiento de sildenafilo cuando se administró conjuntamente con inductores del CYP3A leves. La reducción media de sildenafilo (80 mg tres veces al día) biodisponibilidad cuando se coadministra con epoprostenol fue de 28, lo que resulta en cerca de 22 menores concentraciones medias en estado estacionario de medias. Por lo tanto, la ligera disminución de la exposición a sildenafilo en presencia de epoprostenol no se considera clínicamente relevante. El efecto de sildenafil en la farmacocinética de epoprostenol no se conoce. No se han observado interacciones significativas con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), ambos de los cuales son metabolizados por CYP2C9. Sildenafilo (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles de alcohol en la sangre máximas medias de 0,08. El sildenafil no fue carcinogénico cuando se administró a ratones machos y hembras para un máximo de 21 y 18 meses, respectivamente, a dosis de hasta un nivel de máxima tolerada de 10 mg / kg / día, una dosis equivalente a la enfermedad hemorrágica del conejo en mg / m2 . El sildenafil fue negativo en ensayos de células bacterianas in vitro y ovario de hámster chino para detectar mutagenicidad, y en linfocitos humanos in vitro y en ensayos de micronúcleos de ratón in vivo para detectar clastogenicidad. La variable principal de eficacia fue el cambio desde el inicio en la semana 12 en 6MWD. No congelar. Informar a los pacientes que el sildenafil también se comercializa como Viagra para la disfunción eréctil. Tal evento puede ser una señal de NOINA. Estos eventos pueden ir acompañados de tinnitus y mareos. Esta etiqueta de productos puede haber sido actualizado. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición o tratamiento médico. Su presión arterial podría caer rápidamente a un nivel peligroso. medicamentos a base de nitrato incluyen: Los medicamentos que tratan el dolor de pecho (angina) nitroglicerina en cualquier forma, incluyendo tabletas, parches, aerosoles y pomadas mononitrato de isosorbida o dinitrato de Drogas de la calle llamados poppers (nitrato de amilo o nitrito) estimuladores de la guanilato ciclasa incluyen: Consulte a su médico o farmacéutico si no está seguro de si está tomando un nitrato o un medicamento estimulador guanilato ciclasa. Con HAP, la presión de la sangre en los pulmones es demasiado alto. Su corazón tiene que trabajar duro para bombear la sangre a los pulmones. en período de lactancia. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con y sin receta, vitaminas, y productos herbarios. Especialmente informe a su médico si está tomando Conocer los medicamentos que toma. Mantenga una lista de sus medicamentos y se muestran con su médico y farmacéutico cuando reciba un nuevo medicamento. Agitar bien durante al menos 10 segundos antes de cada dosis. Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. Si está cerca de tomar la siguiente dosis, no tome la dosis pasada, y tome la siguiente dosis a la hora habitual. Habla con tu doctor primero. La presión arterial baja puede provocar que se sienta débil o mareado. Tumbarse si se siente débil o mareado. más dificultad para respirar de lo usual. Más dificultad para respirar de lo usual puede ser debido a su condición médica subyacente. disminución de la visión o pérdida de visión en uno o ambos ojos (NOIA-NA). Si se observa una disminución o pérdida repentina de la visión, hable con su médico de inmediato. disminución o pérdida repentina de la audición. Si se observa una disminución o pérdida repentina de la audición, hable con su médico de inmediato. ataque al corazón, accidente cerebrovascular, latidos irregulares del corazón, y la muerte. La mayoría de estos sucedió en los hombres que ya tenían problemas cardíacos. erecciones que duran varias horas. Si usted tiene una erección que dura más de 4 horas, busque ayuda médica de inmediato. Si no se trata a tiempo, el priapismo puede dañar permanentemente su pene. Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o no podréis desaparezca. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Se les puede hacer daño. benzoato de sodio, anhidro coloidal de dióxido de silicio, y el sabor de uva Esta etiqueta productos pueden haber sido actualizados. Es posible que haya nueva información. 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